Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ауробіндо Фарма Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Zidovudine and lamivudine

АТ код: J05AR01

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 150 мг/300 мг № 60 у пластикових контейнерах з кришечкою та контролем першого розкриття № 1 у пачці

Діючі речовини: 1 таблетка містить ламівудину 150 мг і зидовудину 300 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; опадрі білий 13В58802 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, полісорбат 80)

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої терапії).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4965/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

 

ЛАМІВУДИН 150 мг і ЗИДОВУДИН 300 мг

 

Склад:   

діючі речовини: ламівудин і зидовудин;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг і зидовудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; опадрі білий 13В58802 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, полісорбат 80).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A R01.

 

Клінічні характеристики.

Показання. ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої терапії).

 

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до препарату чи до компонентів, які входять до складу препарату.

- Рівень гемоглобіну нижче 7,5 г/дл, або 4,65 ммоль/л, та кількість нейтрофільних гранулоцитів у

   периферичній крові менше 0,75 х 109/л.

 

Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують незалежно від прийому їжі.

Дорослі та діти віком від 12 років з масою тіла не менше 30 кг. Препарат призначають у складі комплексної антиретровірусної терапії внутрішньо. Таблетку слід ковтати цілою і запивати водою. Рекомендована добова доза – 1 таблетка двічі на день.

В ситуаціях, коли потрібно припинити лікування одним із складників препарату або необхідно зменшити дозу, слід застосовувати монопрепарати ламівудину та зидовудину у вигляді пероральних лікарських форм (таблетки/капсули або розчин для внутрішнього застосування).

Корекція дозування при захворюваннях нирок. У зв’язку з необхідністю корекції дози для хворих з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну – менше 50 мл/хв) рекомендовано застосовувати ламівудин та зидовудин окремо.

Корекція дозування при захворюваннях печінки. Для пацієнтів з печінковою недостатністю може знадобитись корекція дози зидовудину. Тому хворим із тяжкою печінковою недостатністю рекомендовано застосовувати ламівудин та зидовудин окремо.

Корекція дозування при гематологічних побічних ефектах. Корекція дози зидовудину може бути необхідною у випадку падіння рівня гемоглобіну нижче 9 г/дл, чи 5,59 ммоль/л, або ж зниження кількості нейтрофілів нижче 1,0 х 109/л. У зв’язку з тим, що коригування дози комбінованого препарату неможливе, в цьому випадку рекомендовано застосовувати ламівудин та зидовудин окремо.

Корекція дозування для хворих літнього віку. При призначенні препарату пацієнтам літнього віку слід враховувати більш високу частоту випадків порушень функцій серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та застосування інших лікарських засобів.

Побічні реакції.

Були повідомлення про побічні ефекти під час терапії ВІЛ-інфікованих при застосуванні окремо як ламівудину і зидовудину, так і їх комбінації. Для багатьох з цих ефектів залишається не з’ясованим, чи пов’язані вони з прийомом ламівудину, зидовудину або широкого спектра інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ-інфекцій, чи є результатом власне захворювання. У пацієнтів під час лікування комбінацією препаратів може виникати  запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію або розвинутись остеонекроз (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час комбінованої антиретровірусної терапії можуть спостерігатися метаболічні порушення, такі як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія. Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну комбінацію антиретровірусних препаратів.

Оскільки препарат містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов’язані з цими двома складниками. Даних про посилення токсичності внаслідок сумісного застосування цих двох складників не виявлено. Частоту виникнення побічних ефектів класифіковано за такою схемою: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10), непоширені (>1/1000, <1/100), рідко поширені (>1/10 000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10 000).

Ламівудин

Кров та лімфатична система.

Непоширені: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко поширені: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм і розлади травлення.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну комбінацію антиретровірусних препаратів.

Поширені: гіперлактатемія.

Рідко поширені: лактоацидоз.

Нервова система.

Поширені: головний біль.

Дуже рідко поширені: парестезія. Описано випадки периферичної нейропатії, хоча зв’язок її з лікуванням до кінця не з’ясований.

Гастроінтестинальна система.

Поширені: нудота, блювання, біль у верхніх відділах живота, діарея.

Рідко поширені: панкреатит, хоча зв’язок його з лікуванням до кінця не з’ясований. Підвищення рівня амілази сироватки.

Гепатобіліарна система.

Непоширені: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Шкіра.

Поширені: висипання, алопеція.

Рідко поширені: набряк Квінке.

Опорно-руховий апарат.

Поширені: артралгія, розлади з боку м’язів.

Рідко поширені: рабдоміоліз.

Загальні розлади:  втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Зидовудин

Кров і лімфатична система.

Поширені: анемія (при якій може знадобитись гемотрасфузія), нейтропенія та лейкопенія. Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1200 - 1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+ клітин менше 100/мм3. У зв’язку з цими побічними ефектами може знадобитися зменшення дози або відміна терапії. Частота нейтропенії

 

 

збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 в сироватці.

Непоширені: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.

Рідко поширені: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко поширені: апластична анемія.

Метаболізм та розлади травлення.

Дуже рідко поширені: лактоацидоз за відсутності гіпоксемії, лактоацидоз, анорексія. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ “ Особливості застосування ”). Частота виникнення цього явища залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Психічні розлади.

Рідко поширені: неспокій, депресія.

Нервова система.

Дуже поширені: головний біль.

Поширені: запаморочення.

Рідко поширені: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

Серцево-судинна система.

Рідко поширені: кардіоміопатія.

Дихальна система.

Непоширені: задишка.

Рідко поширені: кашель.

Гастроінтестинальна система.

Дуже поширені: нудота.

Поширені: блювання, біль у животі, діарея.

Непоширені: метеоризм.

Рідко поширені: пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія. Панкреатит.

Гепатобіліарна система.

Поширені: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.

Рідко поширені: печінкові розлади, наприклад, тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

Шкіра.

Непоширені: висипання, свербіж.

Рідко поширені: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, підвищена пітливість.

Опорно-руховий апарат.

Поширені: міалгія.

Непоширені: міопатія.

Сечовидільна система.

Рідко поширені: часте сечовипускання.

Загальні розлади.

Поширені: погане самопочуття.

Непоширені: гарячка, генералізований біль, астенія.

Рідко поширені: гінекомастія, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

 

Передозування.

Симптоми передозування: слабкість, головний біль, блювання, посилення проявів побічної дії.

Лікування: промивання шлунка та кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматична терапія.

У разі передозування пацієнт має перебувати під наглядом з метою виявлення токсичності, при необхідності проводять стандартну підтримуючу терапію.

Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. За докладнішою інформацією лікар може звернутись до Інструкцій щодо застосування ламівудину та зидовудину.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю. Безпечність  застосування препарату вагітних не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах, застосування аналогів нуклеозиду асоціювалося з деякими порушеннями і виключати на підставі дослідів, пов’язаних із вивченням канцерогенності та мутагенності у тварин, канцерогенний ризик для людини не можна. Застосування препарату не рекомендоване до 14-тижня гестації. Тому застосування комбінованого препарату в період вагітності можливе лише у разі, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плода.

Повідомлялося про такі скороминулі побічні дії, як гематологічні порушення (анемія та нейтропенія), метаболічні зміни (гіперлактатемія, підвищення рівня ліпази), що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у ВІЛ-негативних новонароджених, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Спостерігались також запізнілі порушення з боку нервової системи (гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Проте причинний взаємозв’язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

ВІЛ-інфікованим матерям у будь-якому випадку не рекомендовано годувати  немовлят груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.

 

Діти. Препарат не призначають дітям до 12 років з масою тіла < 30 кг у зв’язку з неможливістю коригування доз активних компонентів.

 

Особливості застосування.

Лікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ, та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає передачі  вірусу імунодефіциту людини  статевим шляхом або через заражену кров і не виліковує від    ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.

Комбінації зі ставудином бажано уникати у зв’язку з антагонізмом щодо зидовудину.

Опортуністичні інфекції: у пацієнтів, незважаючи на застосування  антиретровірусних препаратів, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Гематологічні реакції: анемія, нейтропенія, лейкопенія (звичайно вторинна в результаті нейтропенії) найчастіше зустрічаються при застосуванні високих доз зидовудину (1200 - 1500 мг на добу), у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-інфекції та в осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку. Тому у пацієнтів, які застосовують препарат, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри. Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших чотирьох-шести тижнів терапії.

Пацієнтам, яким призначено лікування препаратом, необхідний контроль розгорнутих аналізів периферичної крові. На ранній стадії захворювання на ВІЛ-інфекцію аналізи крові можна контролювати через кожні 1 - 3 місяці. При розгорнутій клінічній картині захворювання контроль необхідний один раз на 2 тижні протягом перших трьох місяців терапії, у подальшому – один раз на місяць.

У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування препаратом або для пацієнтів із уже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін нижче 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0 х 109/л) може знадобитись зниження дози зидовудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У зв’язку з неможливістю зниження дози комбінованого препарату потрібно призначити окремо зидовудин та ламівудин.

Панкреатит: у пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком власне хвороби. За наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або при підвищенні рівня біохімічних показників потрібно припустити наявність панкреатиту і відмінити препарат до виключення діагнозу панкреатит.

Лактат-ацидоз: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, вираженої гепатомегалії зі стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, можуть призвести до тяжкої необоротної печінкової і ниркової недостатності. Вони можуть з’явитися  через декілька місяців лікування та призвести до летального наслідку; частіше виникають у жінок. Клінічними ознаками, які можуть свідчити про розвиток лактат-ацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове невмотивоване зменшення маси тіла та розлади з боку респіраторної системи (задишка і тахіпное). У разі клінічних проявів лактат-ацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки застосування препарату рекомендовано припинити.

Вплив на мітохондрії: нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня тяжкості. Кожна дитина, яка зазнає in utero впливу нуклеозидних чи    нуклеотидних   аналогів,    навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження щодо можливого ураження мітохондрій.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно негайно дослідити та за необхідності розпочати їх лікування.

Захворювання печінки: з особливою обережністю слід призначати нуклеозидні аналоги пацієнтам із діагнозом гепатит С і В (які лікуються рибавірином) або з іншими відомими факторами ризику печінкових захворювань та жирової дистрофії печінки. Рибавірин підвищує ризик розвитку анемії при одночасному застосуванні з зидовудином.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В: дані клінічних досліджень та досвід застосування ламівудину в клінічній практиці показали, що у деяких пацієнтів, хворих на хронічний гепатит В, спостерігаються клінічні або лабораторні ознаки рецидивуючого гепатиту після припинення прийому ламівудину, що можуть мати більш тяжкі наслідки у хворих з декомпенсованим захворюванням печінки. При припиненні прийому препарату у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, рекомендується періодично контролювати показники функції печінки та маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С: загострення анемії, пов‘язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез’ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар має замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Oстеонекроз: хоча етіологія, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування  кортикостероїдами, вживання алкоголю, тяжку імунодепресію, високий індекс маси тіла), про випадки розвитку остеонекрозу повідомляли особливо часто у зв’язку з пацієнтами, які мали  розгорнуту картину ВІЛ-інфекції та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів, у цих випадках потрібно дослідити стан суглобів та розпочати лікування (за необхідності).

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення однієї або більше специфічних побічних реакцій, які загалом можна віднести до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний. Крім того, ліподистрофічний синдром носить поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, вираженість хвороби, пов’язаної з      ВІЛ-інфекцією, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть виявляти синергічний ефект. Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на сьогодні невідомі. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями в стаціонарі.

 Постконтактна профілактика інфікування. Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом однієї-двох годин) застосувати комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування в схему необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на негайне застосування антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальних досліджень з цього приводу не проводили. Враховуючи можливі побічні ефекти з боку нервової системи, пацієнтів, які приймають ламівудин, потрібно попередити про можливість виникнення реакцій, які негативно вплинуть на здатність керувати механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки препарат складається з ламівудину та зидовудину, будь-які форми взаємодії, притаманні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для нього. Нижче наведено неповний перелік взаємодій, але зазначено основні класи препаратів, які рекомендується призначати з обережністю.

Ламівудин

Ламівудин виводиться, головним чином, шляхом активної органічної катіонної секреції. При одночасному застосуванні з препаратами,головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, існує можливість взаємодії переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад, триметоприм). Інші препарати, активні речовини яких (наприклад, ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом, не взаємодіють з ламівудином.

Триметоприм підвищує рівень ламівудину в плазмі крові, але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне.

Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь звязування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину в незмінному стані.

Ламівудин також може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання зальцитабіну, тому одночасне застосування ламівудину й зальцитабіну не рекомендується.

Не рекомендується поєднувати ламівудин з ганцикловіром та фоскарнетом (для внутрішньовенного введення).

Зидовудин

Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо внаслідок глюкуронізації, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину.

Комбінація з рифампіцином призводить до зниження показника під кривою «концентрація-час» (AUC) для зидовудину на 48±34 % (клінічне значення цієї зміни невідоме).

Обмежені дані свідчать, що пробенецид подовжує період напіввиведення та підвищує рівень зидовудину внаслідок пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та можливо зидовудину) у присутності пробенециду зменшується.

Зидовудин  знижує концентрацію фенітоїну в крові (при одночасному застосуванні необхідно контролювати рівень фенітоїну у плазмі).

Слід уникати застосування комбінації зі ставудином у зв’язку з виявленим in vitro антагонізмом щодо зидовудину.

Вальпроєва кислота, метадон і флуконазол можуть порушувати метаболізм зидовудину. Такі комбінації слід призначати з обережністю у зв’язку з можливим підсиленням токсичної дії зидовудину.

Атоваквон: інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквону немає. Однак відповідно до фармакокінетичних даних атоваквон зменшує рівень метаболізму зидовидину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовидину збільшується на 33 % і пік концентрації глюкуроніду у плазмі зменшується на 19 %). При дозуванні 500 або 600 мг/день протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, у вкрай поодиноких випадках може збільшитись частота побічних ефектів, пов‘язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно наглядати за пацієнтом.

Ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому слід бути обережними при застосуванні цих комбінацій, особливо для лікування хронічних захворюваннь.

При застосуванні комбінації зидовудину з нефротоксичними або мієлотоксичними препаратами – системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином, доксорубіцином – підвищується ризик виникнення побічних реакцій зидовудину (необхідний контроль функції нирок, показників крові та зниження доз, якщо потрібно).

Враховуючи, що у пацієнтів існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій, може знадобитись призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.

Кларитроміцин знижує абсорбцію зидовудину, приймати кларитроміцин слід з інтервалом в дві години.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Комбінований лікарський засіб, що містить два противірусні компоненти – ламівудин і зидовудин, які виявляють високу активність відносно ретровірусів, включаючи ВІЛ. Потрапляючи в клітину, обидва активні компоненти препарату піддаються фосфорилюванню з утворенням трифосфатних сполук – ламівудин-5-трифосфату і зидовудин-трифосфату, які діють одночасно і як субстрати, і як інгібітори для зворотної транскриптази ВІЛ. Монофосфатні форми обох компонентів препарату здатні включатись у ланцюги вірусної ДНК, внаслідок чого відбувається розрив ланцюгів з подальшою блокадою утворення вірусної ДНК і пригніченням вірусної активності.

In vitro ламівудин виявляє низьку цитотоксичність щодо периферичних лімфоцитів, лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та низки інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс і добре переноситься, не дивлячись на те що ВІЛ-1 швидко набуває стійкості до нього,  для цього достатньо всього однієї ламівудин-асоційованої мутації M184V. Так як стійкість розвивається досить швидко, ламівудин призначають тільки разом з іншими противірусними засобами. In vitro дослідження показали, що наявність мутації M184V  гальмує розвиток стійкості до зидовудину та ставудину (за умови одночасної наявності не більше ніж трьох зидовудин-  або  ставудин-асоційованих мутацій).

Комбінація ламівудину та зидовудину зменшує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD4-клітин. Останні клінічні дані свідчать про те, що при застосуванні ламівудину у комбінації з зидовудином або  в комбінації з іншими режимами лікування, до яких входить зидовудин, значно знижуюється ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

Ламівудин та зидовудин широко застосовують як компоненти антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази не нуклеозидів).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Активні компоненти препарату швидко і майже повністю абсорбуються з кишечнику, біодоступність ламівудину становить 80 - 85 %, зидовудину – 60 - 70 %. Після перорального прийому препарату максимальна концентрація ламівудину в сироватці крові досягається через годину, зидовудину – через 30 хв.

Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину та період напіввиведення при прийомі їх в одній таблетці під час їди аналогічні цим показникам при прийомі натщесерце, хоча швидкість абсорбції (Сmax, tmax) знижується. Відповідно до цих даних, препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Обидва активні компоненти проникають крізь гематоенцефалічний та плацентарний бар’єр, виявляються у спермі, грудному молоці, крові плода. Ламівудин та зидовудин проникають у центральну нервову систему і досягають цереброспінальної рідини. Через 2 - 4 години після перорального прийому співвідношення між концентрацією активної речовини в    лікворі і  в сироватці крові становить для ламівудину – 0,12, для зидовудину – 0,5. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину у центральну нервову систему та його зв’язок з клінічною ефективністю залишаються невідомими.   

Виведення. Ламівудин виводиться переважно з сечею у незміненому вигляді, період напіввиведення становить приблизно 5 - 7 годин. Імовірність метаболічної взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька у результаті невисокого ступеня метаболізму в печінці (5 - 10 %) і низького рівня зв’язування з білками у плазмі. Зидовудин піддається розпаду в печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою, приблизно 30 % зидовудину виводиться з сечею в незміненому вигляді. Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дози ламівудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За обмеженими даними, у хворих з печінковою недостатністю існує ймовірність акумуляції зидовудину у зв’язку зі зменшенням глюкуронізації. Хворим із тяжкою печінковою недостатністю може знадобитись зменшення дози зидовудину.

Карциногенез, мутагенез: наявність мутагенного та карциногенного потенціалу ламівудину та зидовудину, за результатами досліджень, не підтверджується.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, у вигляді каплетів, двоопуклі, білого або майже білого кольору, з відбитками «С» і «60» з одного боку та гладенькі з другого боку.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці.

 

Упаковка. По 60 таблеток у пластиковому контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по 1 пластиковому контейнеру в картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. «Ауробіндо Фарма Лімітед».